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Arthrose

La thérapie génique dans l’arthrose

La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique constitué d’acides nucléiques (ADN ou ARN) dans les cellules afin de corriger une anomalie. L’objectif est de remplacer un gène défectueux par un gène fonctionnel ou, plus précisément, un gène à action thérapeutique pour inhiber partiellement le gène altéré.

Initialement conçue comme une approche thérapeutique visant les maladies monogéniques – dans lesquelles un gène unique dysfonctionne – les indications actuelles ont beaucoup évolué et les approches se sont diversifiées permettant des stratégies correctives plus larges.

Le concept original du transfert de gènes visait à compenser l’altération du gène responsable de la maladie. Cette notion fut ensuite assez rapidement étendue à l’utilisation du gène tel un nouveau type de médicament, dépassant ainsi allègrement la notion initiale de traitement des pathologies génétiques.

Si les premiers essais de thérapie génique sur l’homme remonte aux années 90, depuis lors un nombre important d’études ont été entreprises concernant des domaines aussi variés que la cancérologie, le système cardiovasculaire, la neurologie ou encore l’ophtalmologie. Des travaux ont également été entrepris concernant la polyarthrite rhumatoïde ainsi que l’arthrose.

Mais bien des questions se posent, notamment concernant les vecteurs en capacité de transférer de façon efficace et durable les gènes au coeur des cellules.

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Le transfert de gènes

Selon les indications souhaitées, le transfert de gènes peut-être effectué selon deux méthodologies différentes : « in vivo » ou « ex vivo ».

« In vivo »Un traitement « in vivo » signifie que l’on pratique une injection directement au patient.L’administration peut être réalisée par voie locale en injection directe dans le tissu à traiter, concentrant ainsi le médicament directement dans la cible, tel un muscle ou une tumeur par exemple.

L’injection intraveineuse présente quant à elle l’avantage de pouvoir diffuser dans un nombre important de tissus et notamment ceux délicats à atteindre en injection directe.

« Ex vivo »
Un traitement « ex vivo » signifie que l’on va prélever des cellules au patient, les modifier par transfert de gène en laboratoire, avant de ré-injecter ces cellules modifiées au malade.

Le transfert de gènes « ex vivo » permet un meilleur contrôle des différentes étapes ainsi qu’une non dispersion du traitement dans les organes ou tissus non ciblés. Cette technique est par exemple utilisée dans le traitement des maladies sanguines alors que pour d’autres pathologies, qu’elles soient musculaires, respiratoires, cardiaques ou neurologiques, la technique « in vivo » est privilégiée afin de diffuser directement le médicament dans l’organe à traiter.

Les thérapies géniques en plein essor

Grâce à des investissements industriels très importants, les scientifiques sont aujourd’hui en capacité de développer des vecteurs viraux pouvant transférer des gènes de façon efficace que ce soit en « in vivo » ou « ex vivo ».

Il est désormais possible de modifier en profondeur le patrimoine génétique des virus, en les rendant le plus inoffensif possible tout en respectant au mieux le système immunitaire du patient.

De nombreux types différents de vecteurs viraux ont été développés, chacun d’entre eux possédant des avantages et inconvénients spécifiques et en particulier concernant le transfert de gène dans un type cellulaire.

Les vecteurs viraux les plus couramment utilisés sont les vecteurs rétrovirus, les vecteurs lentiviraux, les vecteurs adénoviraux ainsi que les vecteurs adénoassociés.

Sans rentrer dans une description trop complexe, on peut identifier et catégoriser les vecteurs non réplicatifs (un ou plusieurs gènes essentiels à la réplication ont été désactivés afin de rendre les virus inopérants à la réplication dans l’organisme du patient) en 2 pôles, viraux ou non viraux :

  • les vecteurs viraux intégratifs permettant l’insertion d’un gène thérapeutique dans l’ADN d’un patient, ce qui garantit le maintien de celui-ci dans les cellules filles après division ; les vecteurs viraux non intégratifs (adénovirus, AAV) qui permettent, au contraire, d’éviter l’intégration dans l’ADN du patient.
  • La mise au point de vecteurs non viraux tente de répondre à des critères de sécurité et de facilité, mais ces approches demeurent globalement moins efficaces que celles utilisant des vecteurs viraux s’il s’agit de traiter selon la technique « in vivo ». Malgré tout les technologies non-virales se perfectionnent régulièrement.

Notons enfin que sur les trois dernières décennies, les vecteurs viraux AAV se sont imposés comme de puissants outils, tant par leur simplicité que leur capacité à infecter une ample variété de tissus « in vivo ».

La thérapie génique au secours des patients souffrant d’arthrose ?

Précisons d’emblée la spécificité de l’arthrose comme n’étant pas une maladie résultant d’un défaut de code sur un seul gène, mais bien au contraire, le résultat de l’interaction de plusieurs gènes. Ceci étant précisé, il pourrait être envisagé d’utiliser la technique de la thérapie génique afin de délivrer une molécule cible.

Le principe d’injection « ex vivo » et « in vivo » décrit un peu plus haut, s’applique de la même façon dans le cadre de l’arthrose.
L’acide nucléique peut utiliser la méthode « ex vivo », en étant introduit via un vecteur à l’intérieur des cellules du patient précédemment prélevées, puis en les ré-injectant dans l’articulation, soit « in vivo » c’est-à-dire directement injectées dans l’articulation via le vecteur. Les cellules vont alors produire la molécule cible par elle-même, de façon parfaitement autonome, sur une période aussi longue que celle de l’expression de l’ADN introduit dans la cellule, donc en réalité, sur toute la durée de vie du patient.

Cette technique de thérapie génique permet d’obtenir une forme de stabilité dans la production de la molécule tout en réduisant le risque d’effets indésirables, notamment en ciblant précisément les articulations à traiter, ce qui induit également une maîtrise des coûts.

Deux vecteurs viraux ont été utilisés en thérapie génique à destination de l’arthrite rhumatoïde chez l’homme – il s’agit de rétrovirus et de l’Adeno-Associated Virus (AAV) – vecteurs viraux qui sont à priori utilisables pour les patients souffrant d’arthrose.
Précisons que les rétrovirus s’utilisent essentiellement « ex vivo » alors que les vecteurs associant l’AAV peuvent être directement injectés dans l’articulation.

La question restée en suspens concerne le type d’acide nucléique devant être délivré concernant les pathologies arthrosiques, même si une majorité de cliniciens s’orientent vers des molécules anti-inflammatoires ou des facteurs de croissance.

Bien que prometteuse, la thérapie génique n’est encore aujourd’hui qu’au stade embryonnaire de son développement, freinée d’une part par le coût de la recherche fondamentale et d’autre part par les barrières des agences de sécurité et de régulation.

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